Pesadelo! Cientistas brasileiros que caíram na armadilha da cloroquina

Em abril, uma equipe liderada por Marcus Lacerda, pesquisador clínico da Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado, em Manaus, Brasil, publicou um estudo mostrando que a cloroquina pode aumentar a mortalidade em pacientes com covid-19. Desde então, eles foram acusados de envenenar seus pacientes com uma alta dose de cloroquina apenas para dar à droga – elogiada pelo presidente dos EUA, Donald Trump e seu colega brasileiro Jair Bolsonaro – um nome ruim. Ataques nas redes sociais, artigos difamatórios, ameaças de morte e até uma investigação legal sobre o trabalho do grupo deixaram Lacerda e sua equipe estressados e exaustos.

Outros cientistas assistiram ao espetáculo público com consternação. Mas alguns concordam que cerca da metade dos pacientes do estudo recebeu uma dose tão alta, que efeitos colaterais graves ou mesmo mortes não foram inesperados. O teste de Lacerda foi um dos vários que usaram doses “perigosas e definitivamente muito altas”, diz Peter Kremsner, da Universidade de Tübingen, na Alemanha, que está usando doses muito mais baixas em dois testes de hidroxicloroquina. Outros dizem que Lacerda e seus colegas assumiram um risco calculado no momento em que a dose ideal contra o SARS-CoV-2, o vírus que causa o covid-19, ainda estava em debate. “Está mais claro agora que não se deveria administrar essa dosagem”, diz Nicholas White, pesquisador veterano da malária da Universidade Mahidol em Bangcoc, que ajudou a projetar o julgamento do Recovery no Reino Unido, que incluía um ramal de hidroxicloroquina. “Mas naquela época, acho que foi uma escolha legítima.”

“Ativistas médicos de esquerda”

Lacerda iniciou o teste no final de março, em um momento em que os casos de coronavírus em Manaus estavam crescendo de forma explosiva e os cientistas obtiveram resultados promissores com cloroquina e hidroxicoloroquina em estudos com tubos de ensaio e em pequenos estudos clínicos não randomizados. (Lacerda escolheu a cloroquina porque está amplamente disponível como tratamento contra a malária no Brasil.) O plano era recrutar 440 pacientes e administrar para metade deles 600 miligramas (mg) de cloroquina duas vezes ao dia durante um período de 10 dias – um total de 12 gramas. A outra metade recebeu 900 mg por 1 dia, seguida por 450 mg por 4 dias, um total de 2,7 gramas.

Quando a equipe independente de monitoramento de segurança de dados do estudo viu o número de mortes no grupo de altas doses aumentar rapidamente, alertaram os pesquisadores e pediram que o ramal fosse parado. Dos 81 pacientes inscritos na época, sete no grupo de altas doses haviam morrido, contra quatro no grupo de baixas doses. Quando os resultados foram publicados, esses números haviam aumentado para 16 e seis, respectivamente. Dois pacientes do grupo de altas doses desenvolveram arritmias cardíacas perigosas antes da morte, um efeito colateral conhecido da cloroquina, e sinais de alerta para futuros problemas cardíacos eram mais comuns no grupo de altas doses. Uma pré-impressão sobre os resultados, de 11 de abril, foi coberta por meios de comunicação internacionais, incluindo o The New York Times.

Em 14 de abril, Michael James Coudrey, CEO de uma empresa de marketing dos EUA cujo site diz que ele oferece serviços de “mídia social e ‘guerra de informação digital’ para candidatos políticos”, twittou acusações de que os pesquisadores haviam administrado uma overdose a seus pacientes e as usaram como “cobaias” em um estudo realizado “com tanta irresponsabilidade que nem consigo acreditar”. Três dias depois, Eduardo Bolsonaro, filho do presidente brasileiro, twittou uma mensagem semelhante, incluindo um artigo que chamou os pesquisadores de “ativistas médicos de esquerda” e incluiu seus posts antigos deles nas redes sociais em apoio a certos candidatos políticos e o perfil da bandeira do arco-íris como prova. O artigo enquadrou o estudo, que mais tarde foi publicado no JAMA Network Open, como uma tentativa de “menosprezar a droga que o governo Bolsonaro aprovou como eficaz no tratamento da covid-19”. Logo, ameaças de morte contra os pesquisadores e suas famílias começaram a aparecer.

Depois veio o inquérito do Ministério Público Federal – a primeira investigação de um estudo médico aprovado por um comitê de ética, de acordo com os advogados da equipe de pesquisa. Uma autoridade brasileira anunciou a investigação no Twitter e publicou um documento de nove páginas que pedia à equipe de Lacerda que justificasse tudo, desde a escolha da cloroquina até o motivo pelo qual o estudo não focou em pacientes nos estágios iniciais de covid-19. Muitas das perguntas se concentraram em como a dose foi determinada e se os pacientes no estudo apresentaram problemas cardíacos. A investigação está em andamento.

Pesquisadores brasileiros temem que o inquérito judicial de um promotor federal possa estabelecer um precedente perigoso em um país já assolado por ataques à ciência. “Hoje é [Lacerda], amanhã é qualquer um”, diz Mauro Schechter, pesquisador de doenças infecciosas da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro. “Foi bastante escandaloso o modo como as coisas se desenvolveram”, acrescenta Adauto Castelo, pesquisador de doenças infecciosas da Universidade Federal de São Paulo.

Posição complicada

Mas houve um verdadeiro debate científico sobre qual seria a dose apropriada. A cloroquina é altamente eficaz contra a malária – a menos que surja resistência -, mas estudos com tubos de ensaio sugerem que níveis muito mais altos podem ser necessários para que a droga bloqueie o vírus. Sabe-se que a cloroquina e a hidroxicloroquina são tóxicas em altas doses, mas a maioria das informações sobre toxicidade vem de estudos sobre suicídios e envenenamentos acidentais, onde a dose geralmente não era conhecida com precisão.

Isso colocou os pesquisadores clínicos em uma posição complicada, diz White. Vá muito baixo e você pode perder o princípio ativo salva-vidas da droga. Vá muito alto e você pode colocar em risco seus pacientes.

Lacerda foi muito alto. Os 12 gramas dados aos participantes em seu ramal de alta dose aproximaram-se duas vezes do que foi usado no estudo Recovery, que não mostrou benefício com a hidroxicloroquina, e no estudo Solidariedade, da Organização Mundial de Saúde, que também não obteve benefício e encerrou seu braço de hidroxicloroquina na quarta-feira. Pelo menos dois ensaios com hidroxicloroquina – um de 150 pacientes em Xangai e um estudo na Universidade da Pensilvânia – ultrapassaram um pouco o total de Lacerda, mas a maioria dos estudos usou muito menos.

Os participantes do julgamento de Lacerda também receberam dois ou três outros medicamentos, incluindo a azitromicina, que compartilha a propensão da cloroquina a causar problemas cardíacos. É difícil avaliar quão prejudiciais podem ser as doses altas de cloroquina, diz James Watson, da Universidade Mahidol, que tentou modelar a toxicidade de vários esquemas de dosagem.

“Tenho certeza de que será uma discussão científica muito boa”, diz Lacerda, acrescentando que as críticas à alta dose não começaram até a política se envolver. “Algumas pessoas serão contra essa dose, outras serão a favor dessa dose e, infelizmente, fui eu quem teve a má sorte de ser o primeiro a experimentar a dose alta. Provavelmente vou ter que pagar o preço por isso para sempre”.

White mantém que Lacerda e sua equipe fizeram uma escolha razoável no momento da pesquisa. Mas Kremsner diz que tanto o Recovery quanto a experiência de Lacerda foram “uma tarefa perigosa”. Ele lidera dois ensaios na Alemanha – um em pacientes hospitalizados e outro em casos mais leves em casa – usa 3,3 gramas em 7 dias como a dose máxima. David Boulware, da Universidade de Minnesota, Twin Cities, que liderou um estudo sobre a hidroxicloroquina como um medicamento profilático em pessoas expostas ao vírus, diz que também não se sentiria confortável com a alta dose de Lacerda, mas diz que a decisão “não é louca”, particularmente devido aos “tempos de desespero” de uma pandemia sem tratamento alternativo. (O estudo de Boulware, que surgiu de mãos vazias, deu aos sujeitos 2,9 gramas em 3 dias.) “Acho que seria imprudente se eles não tivessem um plano de monitoramento”, diz Boulware. “Havia um plano de monitoramento, eles interromperam o teste mais cedo e não esconderam seus resultados – eles os publicaram para tentar avisar os outros”.

Intensa tensão 

Parte do problema de Lacerda é que ele parecia não saber que a dose era muito alta. Na pré-impressão, a equipe justificou a alta dose em parte, apontando para um consenso de especialistas da província de Guangdong na China que recomendava o uso de 500 mg de fosfato de cloroquina duas vezes ao dia – aparentemente no mesmo estágio que os 600 mg usados pela equipe brasileira. Lacerda também discutiu o consenso na história do New York Times e novamente em uma declaração escrita de 20 de abril que defendia seu estudo.

Mas a comparação foi cancelada. Uma dose de base de cloroquina, a nomenclatura usada por Lacerda, é 67% mais potente que uma dose igual de fosfato de cloroquina, usada pelos autores chineses. Lacerda disse que o erro ocorreu ao escrever a pré-impressão, após a conclusão da testagem. Ele diz que a equipe fez uma ampla revisão da literatura antes de tomar sua decisão sobre a dose e que a dose de Guangdong foi apenas um fator em sua escolha. Lacerda ainda está sob intensa tensão devido às consequências. “É um pesadelo”, disse ele à revista Science em uma vídeo chamada. Por semanas, ele não conseguiu parar de se preocupar com o fato de “toda a minha carreira ter terminado” ou de sofrer com as ameaças de morte contra sua família. “No dia em que alguém disser na sua mídia social, que matará seus filhos para fazer você sofrer do mesmo modo que outras pessoas sofrem, você entenderá o que passei”, diz ele.

Com reportagem de Kai Kupferschmidt.

Lindzi Wessel é uma escritora sediada em Santiago, Chile.

Publicado na revista Science, com tradução de Cezar Xavier